本品活性成份为乌帕替尼。

辅料包括：微晶纤维素、羟丙甲纤维素、甘露醇、酒石酸、胶态二氧化硅、硬脂酸镁，薄膜包衣辅料包括：聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛（E171）、氧化铁黑（E172）（仅15mg规格）、氧化铁红(E172)、氧化铁黄（E172）（仅45mg规格）。

本品为紫色（15mg规格）或红色（30mg规格）或黄色至斑驳黄色（45mg规格）椭圆形双凸面薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色至浅黄色至灰褐色至浅棕色，并且可能出现色斑。

本品适用于：

1、特应性皮炎

本品适用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的成人和12岁及以上青少年的难治性、中重度特应性皮炎患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。

2、类风湿关节炎

本品适用于对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、生物制剂DMARDs或强效免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环孢素联合使用。

3、银屑病关节炎

本品适用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）应答不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎成人患者。本品可与甲氨蝶呤（MTX）联用。

4、溃疡性结肠炎

本品适用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、溃疡性结肠炎的生物治疗或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

5、克罗恩病

本品适用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性克罗恩病成人患者。

使用限制：不建议将本品与其他JAK抑制剂、克罗恩病的生物治疗或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢素）联合使用。

按C₁₇H₁₉F₃N₆O计（1）15mg；（2）30mg；（3）45mg。

乌帕替尼治疗应由具有本品适应症诊断和治疗经验的医生发起，并在其指导下使用。

一、用量

1、特应性皮炎

（1）12岁及以上且体重≥40kg的儿童和不超过65岁的成人

起始剂量为15mg每日一次。如果应答不佳，考虑将剂量增加至30mg每日一次。如果30mg剂量未达到充分应答，则停用本品。应使用所需的最低有效剂量以维持应答。

尚未在体重低于40kg的青少年中研究本品的安全有效性。

（2）65岁及以上的成人

推荐的剂量为15mg每日一次。

年龄≥75岁患者的数据有限。

2、类风湿关节炎

推荐剂量为15mg每日一次。

3、银屑病关节炎

推荐剂量为15mg每日一次。

4、溃疡性结肠炎

（1）诱导治疗

推荐本品用于诱导治疗的剂量为每日一次，每次45mg，持续8周。

（2）维持治疗

推荐本品用于维持治疗的剂量为每日一次，每次15mg。对于难治性、重度或广泛性疾病患者，可考虑使用30mg每日一次的维持剂量。如果30mg剂量治疗应答不佳，则停用本品。使用维持应答所需的最低有效剂量。

5、克罗恩病

（1）诱导治疗

推荐本品用于诱导治疗的剂量为每日一次，每次45mg，持续12周。

（2）维持治疗

推荐本品用于维持治疗的剂量为每日一次，每次15mg。对于难治性、重度或广泛性疾病患者，可考虑使用30mg每日一次的维持剂量。如果30mg剂量治疗应答不佳，则停用本品。使用维持应答所需的最低有效剂量。

6、肾功能损害或重度肝功能损害患者

（1）肾功能损害特应性皮炎

轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量。乌帕替尼在重度肾功能损害患者中应用的数据有限。重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼15mg每日一次。重度肾功能损害患者不推荐使用乌帕替尼30mg每日一次。尚未在终末期肾病受试者中研究乌帕替尼。

（2）类风湿关节炎和银屑病关节炎

轻度或中度肾功能损害患者不需要调整剂量，重度肾功能损害患者应谨慎使用乌帕替尼15mg每日一次。

（3）溃疡性结肠炎

重度肾功能损害（eGFR15至<30mL/min/1.73m²）患者的推荐剂量为：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续8周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

轻度或中度肾功能损害（eGFR≥30mL/min/1.73m²）患者无需调整剂量。

对于终末期肾脏疾病（eGFR<15mL/min/1.73m²）患者，不建议使用本品。

（4）克罗恩病

重度肾功能损害（eGFR15至<30mL/min/1.73m²）患者的推荐剂量为：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续12周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

轻度或中度肾功能损害（eGFR≥30mL/min/1.73m²）患者无需调整剂量。

对于终末期肾脏疾病（eGFR<15mL/min/1.73m²）患者，不建议使用本品。

（5）肝功能损害

不应在重度肝功能损害（Child-PughC）患者中使用本品。

（6）类风湿关节炎、银屑病关节炎和特应性皮炎

轻度（Child-PughA）或中度肝功能损害患者（Child-PughB）无需调整剂量。

（7）溃疡性结肠炎

轻度至中度肝功能损害（Child-PughA或B）患者的推荐剂量为：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续8周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

（8）克罗恩病

轻度至中度肝功能损害（Child-PughA或B）患者的推荐剂量为：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续12周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

二、药物相互作用导致的剂量调整

1、溃疡性结肠炎

接受CYP3A4强抑制剂的溃疡性结肠炎患者中的推荐剂量：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续8周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

2、克罗恩病

接受CYP3A4强抑制剂的克罗恩病患者中的推荐剂量：

•诱导治疗：每日一次，每次30mg，持续12周。

•维持治疗：每日一次，每次15mg。

三、用法

本品可以与或不与食物一起服用，在一天中的任何时间服用均可。本品应整片吞服，不应掰开、压碎或咀嚼，以确保给予完整剂量。

1、起始给药

不建议绝对淋巴细胞计数（ALC）小于500个细胞/mm³、绝对中性粒细胞计数（ANC）小于1000个细胞/mm³或血红蛋白水平低于8g/dL的患者开始使用本品治疗。

2、暂停给药

如果患者发生严重感染，应暂停本品治疗，直至感染得到控制。

3、联合局部外用治疗（对特应性皮炎）

本品可与或不与局部外用糖皮质激素合并使用。局部外用钙调磷酸酶抑制剂可用于面部、颈部、间擦部位和生殖器等敏感区域。

以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置：

●严重感染（见【注意事项】）

●死亡（见【注意事项】）

●恶性肿瘤和淋巴增生性疾病（见【注意事项】）

●主要心血管不良事件（见【注意事项】）

●血栓形成（见【注意事项】）

●超敏反应（见【注意事项】）

●胃肠穿孔（见【注意事项】）

●实验室检查异常（见【注意事项】）

临床试验经验

一、特应性皮炎患者中的不良反应

在3项3期（MEASUREUP1、MEASUREUP2和ADUP）和1项2b期（AD-4）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人（68%）和男性（57%），平均年龄为34岁（范围为12-75岁），13%的患者为12至<18岁。在这4项试验中，2612例患者接受了乌帕替尼15mg或30mg口服给药每日一次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素（TCS）。

在3期临床试验（MEASUREUP1、MEASUREUP2和ADUP）中，共有1239例患者接受了乌帕替尼15mg，其中791例患者暴露至少1年，1246例患者接受了乌帕替尼30mg，其中826例患者暴露至少1年。

试验MEASUREUP1、MEASUREUP2和AD-4比较了至第16周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验ADUP比较了至第16周乌帕替尼+TCS与安慰剂+TCS的安全性。

1、第0-16周（试验MEASUREUP1，MEASUREUP2，ADUP和AD-4）

在联合和不联合TCS的乌帕替尼试验（试验MEASUREUP1，MEASUREUP2，ADUP和AD-4）中，至第16周，乌帕替尼15mg、30mg和安慰剂组因不良反应而终止治疗的患者比例分别为2.3%、2.9%和3.8%。表2总结了治疗的前16周中乌帕替尼15mg或30mg组发生率至少为1%的不良反应。

表2：≥1%接受乌帕替尼15mg或30mg治疗的特应性皮炎患者报告的不良反应

上呼吸道感染（URTI）、痤疮、单纯疱疹、头痛、血肌酸磷酸激酶升高、咳嗽、超敏反应、毛囊炎、恶心、腹痛、发热、体重增加、带状疱疹、流行性感冒、疲乏、中性粒细胞减少症、肌痛、流感样疾病。

至第16周，乌帕替尼15mg和/或30mg组中<1%的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括贫血、口腔念珠菌病、感染性肺炎、非黑色素瘤皮肤癌和视网膜剥离不良事件。

至第52周，乌帕替尼的安全性特征与第16周观察到的安全性特征基本一致。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的AD患者中观察到的安全性特征与RA患者中观察到的安全性特征相似。在AD患者中报告的其他特异性不良反应包括疱疹性湿疹/Kaposi水痘样皮疹。

2、疱疹性湿疹/Kaposi水痘样皮疹

安慰剂对照期（16周）：4例接受安慰剂治疗的患者（1.6/100患者-年）、6例接受乌帕替尼15mg治疗的患者（2.2/100患者-年）和7例接受乌帕替尼30mg治疗的患者（2.6/100患者-年）报告了疱疹性湿疹。

12个月暴露量（第0-52周）：18例接受乌帕替尼15mg治疗的患者（1.6/100患者-年）和17例接受乌帕替尼30mg治疗的患者（1.5/100患者-年）报告了疱疹性湿疹。

二、类风湿关节炎患者中的不良反应

总计3833例类风湿关节炎患者在3期临床研究中接受了乌帕替尼治疗，其中2806例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到1年。

根据研究设计的不同，最早从第12周开始，患者可以继续原来的治疗，或者由安慰剂转换为乌帕替尼15mg，或者从活性对照药或安慰剂转换为乌帕替尼挽救治疗。

总计2630例患者接受了至少1剂乌帕替尼15mg治疗，其中1860例暴露至少1年。研究RA-Ⅰ、RA-Ⅱ、RA-Ⅲ和RA-Ⅴ中，1213例患者接受了至少1剂乌帕替尼15mg治疗，其中986例的暴露时间至少为1年，1203例患者接受了至少1剂乌帕替尼30mg，其中946例患者的暴露时间至少为1年。

表3在安慰剂对照研究中接受乌帕替尼15mg治疗的类风湿关节炎患者中报告率≥1%的不良反应

上呼吸道感染（URTI）、恶心、咳嗽、发热。

到第12周时，乌帕替尼15mg组患者中的不良反应报告率<1%且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括感染性肺炎、带状疱疹、单纯疱疹（包括口腔疱疹）以及口腔念珠菌病。

特定不良反应章节中列出了4个汇总数据集：

安慰剂对照研究：对研究RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V进行了汇总，以反映至第12/14周的安慰剂（n=1042）和乌帕替尼15mg（n=1035）的安全性。对研究RA-Ⅲ和RA-V进行了汇总，以反映至第12周的安慰剂（n=390）和乌帕替尼15mg（n=385）以及乌帕替尼30mg（n=384）的安全性。研究RA-Ⅳ中不包含30mg剂量，因此乌帕替尼30mg的安全性数据仅与RA-Ⅲ和RA-V研究合并之后的安慰剂和乌帕替尼15mg组的数据进行比较。

MTX对照研究：对研究RA-Ⅰ和RA-Ⅱ进行了汇总，以反映至第12/14周的MTX（n=530）、乌帕替尼15mg（n=534）以及乌帕替尼30mg（n=529）的安全性。

12个月暴露数据集：对研究RA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和V的数据进行合并，以反映乌帕替尼15mg（n=1213）和乌帕替尼30mg（n=1203）的长期安全性。

对于本节中报告的所有不良事件，按研究根据暴露量校正了发生率。

1、特定不良反应

（1）感染

安慰剂对照研究：在研究RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V中，218例（95.7/100患者-年）接受安慰剂治疗的患者和284例（127.8/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者中报告了感染。在研究RA-Ⅲ和RA-V中，99例（136.5/100患者-年）接受安慰剂治疗的患者、118例（164.5/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及126例（180.3/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了感染。

MTX对照研究：127例（119.5/100患者-年）接受MTX单药治疗的患者、104例（91.8/100患者-年）接受乌帕替尼15mg单药治疗的患者以及128例（115.1/100患者-年）接受乌帕替尼30mg单药治疗的患者报告了感染。

12个月暴露数据集：615例（83.8/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及674例（99.7/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了感染。

（2）严重感染

安慰剂对照研究：在研究RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V中，6例（2.3/100患者年）接受安慰剂治疗的患者和12例（4.6/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者中报告了严重感染。在研究RA-Ⅲ和RA-V中，1例（1.2/100患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2例（2.3/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及7例（8.2/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了严重感染。

MTX对照研究：2例（1.6/100患者-年）接受MTX单药治疗的患者、3例（2.4/100患者-年）接受乌帕替尼15mg单药治疗的患者以及8例（6.4/100患者-年）接受乌帕替尼30mg单药治疗的患者报告了严重感染。

12个月暴露数据集：38例（3.5/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及59例（5.6/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了严重感染。

最常报告的严重感染为感染性肺炎和蜂窝织炎。

（3）结核病

安慰对照研究和MTX对照研究：在安慰剂对照阶段，安慰剂组、乌帕替尼15mg和30mg组均未报告活动性结核事件。在MTX对照阶段，MTX单药治疗组、乌帕替尼15mg单药治疗组和乌帕替尼30mg单药治疗组均未报告活动性结核病事件。

12个月暴露数据集：2例接受乌帕替尼15mg治疗的患者和1例接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了活动性结核病。有肺外结核病事件报告。

（4）机会性感染（不包括结核病）

安慰剂对照研究：在研究RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V中，3例（1.2/100患者年）接受安慰剂治疗的患者和5例（1.9/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者中报告了机会性感染。在研究RA-Ⅲ和RA-V中，1例（1.2/100患者-年）接受安慰剂治疗的患者、2例（2.3/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及6例（7.1/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者中报告了机会性感染。

MTX对照研究：1例（0.8/100患者-年）接受MTX单药治疗的患者、0例接受乌帕替尼15mg单药治疗的患者以及4例（3.2/100患者-年）接受乌帕替尼30mg单药治疗的患者中报告了机会性感染。

12个月暴露数据集：7例（0.6/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及15例（1.4/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了机会性感染。

（5）恶性肿瘤

安慰剂对照研究：在研究RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V中，1例（0.4/100患者年）接受安慰剂治疗的患者和1例（0.4/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括NMSC）。在研究RA-Ⅲ和RA-V中，0例接受安慰剂治疗的患者、1例（1.1/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及3例（3.5/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

MTX对照研究：1例（0.8/100患者-年）接受MTX单药治疗的患者、3例（2.4/100患者-年）接受乌帕替尼15mg单药治疗的患者以及0例接受乌帕替尼30mg单药治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

12个月暴露数据集：13例（1.2/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及14例（1.3/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。

（6）胃肠穿孔

安慰剂对照研究：接受安慰剂、乌帕替尼15mg以及乌帕替尼30mg治疗的患者中，均未报告胃肠穿孔（根据医学审核）。

MTX对照研究：到第12/14周，MTX在和乌帕替尼15mg组中均无患者报告胃肠穿孔事件。在乌帕替尼30mg组中观察到2例胃肠穿孔事件。

12个月暴露数据集：1例接受乌帕替尼15mg治疗的患者和4例接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了胃肠穿孔。

（7）血栓形成

安慰剂对照研究：RA-Ⅳ研究中，1例接受安慰剂治疗的患者和1例接受乌帕替尼15mg治疗的患者观察到静脉血栓形成（肺栓塞或深静脉血栓形成）。在RA-V研究中，1例接受乌帕替尼15mg治疗的患者观察到静脉血栓形成。RA-Ⅲ研究中未观察到静脉血栓形成事件。截止到第12/14周，未观察到动脉血栓形成事件。

MTX对照研究：RA-Ⅱ研究中，截止到第14周，0例接受MTX单药治疗的患者、1例接受乌帕替尼15mg单药治疗的患者和0例接受乌帕替尼30mg单药治疗的患者观察到静脉血栓形成。在RA-Ⅱ研究中，截止到第12/14周，未观察到动脉血栓形成事件。RA-I研究中，截止到第24周，1例接受MTX治疗的患者、0例接受乌帕替尼15mg治疗的患者和1例接受乌帕替尼30mg治疗的患者观察到静脉血栓形成。在RA-I研究中，截止到第24周，1例接受乌帕替尼30mg治疗的患者观察到动脉血栓形成。

12个月暴露数据集：5例（0.5/100患者-年）接受乌帕替尼15mg治疗的患者和4例（0.4/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了静脉血栓形成。0例接受乌帕替尼15mg治疗的患者和2例（0.2/100患者-年）接受乌帕替尼30mg治疗的患者报告了动脉血栓形成。

2、实验室检查异常

（1）肝脏转氨酶升高

在采用DMARDs背景治疗的安慰剂对照研究（RA-Ⅲ、RA-Ⅳ以及RAV）中，截止到第12/14周，至少1次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥3倍正常值上限（ULN）的事件在接受乌帕替尼15mg治疗的患者中的发生率分别为2.1%和1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为1.5%和0.7%。在RA-Ⅲ和RA-V研究中，至少1次检测中ALT和AST升高≥3倍ULN的事件在接受乌帕替尼15mg治疗的患者中的发生率分别为0.8%和1.0%，在接受乌帕替尼30mg治疗的患者中的发生率分别为1.0%和0%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为1.3%和1.0%。

在MTX对照研究中，截止到第12/14周，至少1次检测中ALT和AST升高≥3倍ULN的事件在接受乌帕替尼15mg治疗的患者中的发生率分别为0.8%和0.4%，在接受乌帕替尼30mg治疗的患者中的发生率分别为1.7%和1.3%，在接受MTX治疗的患者中的发生率分别为1.9%和0.9%。

（2）血脂升高

乌帕替尼治疗与总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平的升高呈剂量相关性。乌帕替尼治疗还与高密度脂蛋白（HDL）胆固醇升高相关。LDL和HDL胆固醇的升高在第8周时达到峰值，之后保持稳定。在对照研究中，截止到第12/14周时，分别接受乌帕替尼15mg和乌帕替尼30mg治疗的患者中血脂参数相对于基线的变化总结如下：

●平均LDL胆固醇水平升高14.81mg/dL和17.17mg/dL

●平均HDL胆固醇水平升高8.16mg/dL和9.01mg/dL

●平均LDL/HDL比的值保持稳定

●甘油三酯水平平均升高13.55mg/dL和14.44mg/dL

（3）肌酸磷酸激酶升高

在包含DMARDs背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V），截止到第12/14周，观察到与剂量相关的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。乌帕替尼15mg组和安慰剂组中，分别有1.0%和0.3%的患者在12/14周期间出现了CPK升高>5倍ULN。>5倍ULN的升高大部分为一过性的，不需要暂停治疗。在RA-Ⅲ和RA-V研究中，接受安慰剂、乌帕替尼15mg和乌帕替尼30mg治疗的患者中，分别有0.3%、1.6%和0%的患者报告了CPK升高>5倍ULN。

（4）中性粒细胞减少症

在包含DMARDs背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V），截止到第12/14周，乌帕替尼15mg组和安慰剂组分别有1.1%和<0.1%的患者中发生了与剂量相关的中性粒细胞计数降低（至少一次检测中低于1000细胞/mm³）。在RA-Ⅲ和RA-V研究中，接受安慰剂治疗的患者、接受乌帕替尼15mg治疗的患者以及接受乌帕替尼30mg治疗的患者中，至少一次检测中中性粒细胞计数降低至<1000细胞/mm³的发生率分别为0.3%、1.3%和2.4%。临床研究中，当ANC<1000细胞/mm³时，需要暂停治疗。

（5）淋巴细胞减少症

在包含DMARDs背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V），截止到第12/14周，乌帕替尼15mg组和安慰剂组分别有0.9%和0.7%的患者中发生了至少一次检测中与剂量相关的淋巴细胞计数降低至<500细胞/mm³。在RA-Ⅲ和RA-V研究中，接受安慰剂、乌帕替尼15mg和乌帕替尼30mg治疗的患者中，至少一次检测中淋巴细胞计数降低至<500细胞/mm³的发生率分别为0.5%、0.5%和2.4%。

（6）贫血

在包含DMARDs背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-Ⅲ、RA-Ⅳ和RA-V），截止到第12/14周，乌帕替尼15mg组和安慰剂组中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8g/dL的发生率均<0.1%。在RA-Ⅲ和RA-V研究中，接受安慰剂治疗的患者中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8g/dL的发生率为0.3%，接受乌帕替尼15mg和30mg治疗的患者中，发生率均为0。

三、银屑病关节炎患者中的不良反应

总计1827例银屑病关节炎患者在临床试验中接受了乌帕替尼治疗，相当于暴露量为1639.2患者-年，其中722例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到1年。在两项3期研究中，907例患者接受了至少1剂乌帕替尼15mg治疗，其中359例患者暴露至少1年。

将两项安慰剂对照试验进行了汇总（640例患者接受了乌帕替尼15mg每日一次，635例患者接受了安慰剂）以评估在治疗开始后24周乌帕替尼15mg与安慰剂相比的安全性。

接受乌帕替尼15mg治疗的活动性银屑病关节炎患者中观察到的安全性特征与在类风湿关节炎患者中的安全性特征总体上一致。在24周安慰剂对照期内，带状疱疹和单纯疱疹在乌帕替尼15mg组的发生率>1%（分别为1.1%和1.4%），在安慰剂组的发生率分别为0.8%和1.3%。还观察到在接受乌帕替尼15mg治疗的患者中痤疮和支气管炎的发生率（分别为1.3%和3.9%）高于安慰剂组（分别为0.3%和2.7%）。

四、溃疡性结肠炎患者中的不良反应

在两项随机、双盲、安慰剂对照诱导研究（UC-1、UC-2）和一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究（UC-4）中，在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中对乌帕替尼进行了长达8周的研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持研究（UC-3）和一项长期扩展研究中，在对诱导治疗产生应答的患者中评价了长达52周的长期安全性。

在两项诱导研究（UC-1、UC-2）和一项剂量探索研究（UC-4）中，入组了1097例患者，其中719例患者接受了乌帕替尼45mg每日一次治疗。

在维持研究（UC-3）中，入组了746例患者，其中250例患者接受了乌帕替尼15mg每日一次治疗，251例患者接受了乌帕替尼30mg每日一次治疗。

表4和表5分别总结了诱导和维持研究中任一治疗组患者报告率≥2%的不良反应。

表4.安慰剂对照照诱导研究（UC-1、UC-2和UC-4）中接受乌帕替尼45mg治疗的溃疡性结肠炎患者中报告率≥2%的不良反应

上呼吸道感染、痤疮、血肌酸磷酸激酶升高、中性粒细胞减少症、皮疹、肝酶升高、淋巴细胞减少症、毛囊炎、单纯疱疹。

至第8周，乌帕替尼45mg组中患者报告率小于2%的其他不良反应包括带状疱疹和感染性肺炎，发生率高于安慰剂组。

表5.在安慰剂对照维持研究（UC-3）1中，接受乌帕替尼15mg或30mg治疗的溃疡性结肠炎患者中报告率≥2%的不良反应

上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、中性粒细胞减少症、肝酶升高、皮疹、带状疱疹、毛囊炎、高胆固醇血症、流行性感冒、单纯疱疹、淋巴细胞减少症、高脂血症。

长期扩展研究中观察到的乌帕替尼安全性特征与安慰剂对照诱导和维持治疗阶段观察到的安全性特征相似。

总体而言，接受乌帕替尼治疗的溃疡性结肠炎患者中观察到的安全性特征与RA和AD患者中观察到的安全性特征基本相似。

1、特定不良反应

（1）严重感染

诱导治疗研究：在研究UC-1、UC-2和UC-4中，截至第8周，5例接受安慰剂治疗的患者（8.4/100患者-年）和9例接受乌帕替尼45mg的患者（8.4/100患者-年）报告严重感染。

安慰剂对照维持研究：在UC-3中，治疗52周后，8例接受安慰剂治疗的患者（6.3/100患者-年）、8例接受乌帕替尼15mg治疗的患者（4.5/100患者-年）和6例接受乌帕替尼30mg治疗的患者（3.1/100患者-年）报告了严重感染。

2、实验室检查结果异常

（1）肝转氨酶升高

在研究UC-1、UC-2和UC-4中，至少一次检测中ALT升高至≥3×ULN的事件在接受乌帕替尼45mg治疗8周的患者中的发生率为1.5%，在接受安慰剂治疗8周的患者中的发生率为0%。AST升高至≥3×ULN的事件在接受乌帕替尼45mg治疗的患者中的发生率为1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为0.3%。ALT升高至≥5×ULN的事件在接受乌帕替尼45mg治疗的患者中的发生率为0.4%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为0%。

在研究UC-3中，至少一次检测中ALT升高至≥3×ULN的事件在接受乌帕替尼30mg治疗52周的患者中的发生率为4%，在接受乌帕替尼15mg治疗52周的患者中的发生率为2%，在接受安慰剂治疗52周的患者中的发生率为0.8%。至少一次检测中AST升高至≥3×ULN的事件在接受乌帕替尼30mg治疗的患者中的发生率为2%，在接受乌帕替尼15mg治疗的患者中的发生率为1.6%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为0.4%。ALT升高至≥5×ULN的事件在接受30mg治疗的患者中的发生率为0.8%，在接受15mg治疗的患者中的发生率为0.4%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率为0.4%。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的溃疡性结肠炎患者中观察到的实验室检查结果异常与类风湿关节炎患者中的描述相似。

五、克罗恩病患者中的不良反

应在两项随机、双盲、安慰剂对照诱导治疗研究（CD-1、CD-2）中，在中重度活动性CD患者中对乌帕替尼进行了长达12周的研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照维持治疗研究（CD-3）中，在对诱导治疗产生应答的患者中评价了长达52周的长期安全性，该研究的长期扩展期间（LTE）提供了额外数据。

在两项诱导治疗研究（CD-1、CD-2）中，入组了1021例患者，其中674例患者在安慰剂对照期间接受了乌帕替尼45mg每日一次治疗。

在维持治疗研究（CD-3）中，入组了673例患者，其中221例患者在随机、安慰剂对照期间接受了乌帕替尼15mg每日一次治疗，229例患者接受了乌帕替尼30mg每日一次治疗。

总体而言，在接受乌帕替尼治疗的克罗恩病患者中观察到的安全性特征与乌帕替尼的已知安全性特征一致。

诱导和维持治疗研究中乌帕替尼治疗组≥2%的患者报告且发生率高于安慰剂组的不良反应分别参见表6和表7。

表6安慰剂对照诱导治疗研究（CD-1和CD-2）中接受乌帕替尼45mg治疗的克罗恩病患者中报告率≥2%的不良反应

上呼吸道感染、贫血、痤疮、发热、血肌酸磷酸激酶升高、流行性感冒、单纯疱疹、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、带状疱疹。

至第12周，乌帕替尼45mg治疗组中小于2%的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括毛囊炎、高胆固醇血症、支气管炎、感染性肺炎、口腔念珠菌病和高脂血症。

表7安慰剂对照维持治疗研究（CD-3）中，接受乌帕替尼15mg或30mg治疗的克罗恩病患者中报告≥2%的不良反应

上呼吸道感染、发热、带状疱疹、头痛、痤疮、胃肠炎、疲劳、血肌酸磷酸激酶升高、肝酶升高、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、支气管炎、感染性肺炎、咳嗽。

至第52周，乌帕替尼15mg或30mg治疗组中小于2%的患者报告且发生率高于安慰剂组的不良反应包括高脂血症、口腔念珠菌病和高胆固醇血症。

长期扩展研究中观察到的乌帕替尼安全性特征与安慰剂对照诱导和维持治疗期间所观察到的安全性特征相似。

1、特定不良反应

（1）严重感染

诱导治疗研究：在研究CD-1和CD-2中，在12周安慰剂对照期间，安慰剂治疗组6例患者（8/100患者-年）和乌帕替尼45mg治疗组13例患者（9/100患者-年）报告了严重感染。

维持治疗研究/LTE：在长期安慰剂对照期间，接受安慰剂治疗的10例患者（7/100患者-年）、接受乌帕替尼15mg治疗的7例患者（4/100患者-年）和接受乌帕替尼30mg治疗的13例患者（6/100患者-年）报告了严重感染。

（2）胃肠穿孔

诱导治疗研究：在诱导治疗研究中接受乌帕替尼45mg治疗的所有患者（N=938）中，4例患者（2/100患者-年）报告了胃肠穿孔事件。在CD-1和CD-2的安慰剂对照诱导治疗期间，至12周，安慰剂治疗组（N=347）0例患者和乌帕替尼45mg治疗组（N=674）1例患者（1/100患者-年）报告了胃肠穿孔事件。

维持治疗研究/LTE：在长期安慰剂对照期间，接受安慰剂治疗的1例患者（1/100患者-年）、接受乌帕替尼15mg治疗的1例患者（<1/100患者-年）和接受乌帕替尼30mg治疗的1例患者（<1/100患者-年）报告了胃肠穿孔事件。

接受安慰剂或乌帕替尼15mg维持治疗且失应答的患者接受乌帕替尼30mg补救治疗（N=336）。在这些患者中，3例患者（1/100患者-年）在长期治疗期间报告了胃肠穿孔事件。

1、对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

2、活动性结核病或活动性严重感染。

3、重度肝功能损害。

4、妊娠。

1、严重感染

接受本品治疗的患者中报告过严重和有时会导致死亡的感染。最常报告的严重感染包括感染性肺炎和蜂窝织炎。在机会性感染中，报告了结核病、多皮区带状疱疹、口腔/食道念珠菌病和隐球菌病。

患有活动性严重感染（包括局部感染）的患者应避免使用本品。以下患者在使用本品开始治疗之前，应考虑风险和获益：

●伴有慢性或复发性感染

●曾暴露于结核病

●有严重或机会性感染病史

●曾在结核病流行区或真菌病流行区居住或旅行过，或者

●具有感染的潜在易感条件

相较于本品15mg，在本品30mg组观察到更高的严重感染发生率。

应密切监测患者在本品治疗期间和治疗之后的感染体征和症状的进展。如果患者出现严重或机会性感染，应暂停本品治疗。

如果患者在接受本品治疗期间发生了新的感染，应立即对其进行适合免疫功能受损患者的全面的诊断检查；应给予适当的抗菌素治疗，并密切监测患者，如果患者对抗菌素治疗无应答，应暂停本品治疗。在感染得到控制之后，可以恢复本品治疗。

（1）结核病

在给予本品前，评价并检测患者的潜伏性和活动性结核病（TB）感染。潜伏性结核病患者在启动本品治疗前应接受标准抗分枝杆菌治疗。本品不应给予患有活动性结核病的患者。对于既往未经治疗的潜伏性结核病患者，或无法确认已进行足量疗程的活动性结核病患者，以及潜伏性结核病检测呈阴性但具有结核病感染危险因素的患者，在开始使用本品治疗之前，应考虑抗结核治疗。

建议咨询结核病治疗专业医生，以帮助确定启动抗结核治疗是否适合个体患者。

在使用本品期间，监测患者结核病体征和症状的进展，包括在开始治疗前潜伏性结核病检测结果为阴性的患者。

（2）病毒再激活

在本品的临床试验中曾报告病毒再激活，包括疱疹病毒（例如，带状疱疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活。在使用本品的日本患者中发生带状疱疹的风险似乎更高。如果患者出现带状疱疹，考虑暂时暂停本品治疗，直至痊愈。

在开始本品治疗前和治疗期间，应根据临床指南进行病毒性肝炎筛查和再激活监测。临床试验中排除了丙型肝炎抗体和丙型肝炎病毒RNA阳性的患者。临床试验中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒DNA阳性的患者。然而，在入组本品3期试验的患者中仍然报告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治疗期间检测到乙型肝炎病毒DNA，应咨询肝病专家。

2、死亡

在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。

在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险。

3、恶性肿瘤及淋巴细胞增生性疾病

在本品的临床试验中观察到恶性肿瘤（包括淋巴瘤）。相较于本品15mg，在本品30mg组观察到更高的恶性肿瘤（主要为NMSC）发生率。

在RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受该JAK抑制剂治疗的患者中的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌（NMSC））的发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。接受该JAK抑制剂治疗的患者中的淋巴瘤发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在目前或既往吸烟者中接受该JAK抑制剂治疗的肺癌发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。在该研究中，目前或既往吸烟者总体恶性肿瘤的风险增加更高。

在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是已患有恶性肿瘤（已经治愈的NMSC除外）的患者、在治疗期间出现恶性肿瘤的患者及目前或既往吸烟的患者。

（1）非黑色素瘤皮肤癌

接受本品治疗的患者曾报告过非黑色素瘤皮肤癌。建议对皮肤癌风险增加的患者进行定期皮肤检查。

应通过穿防护服以及使用广谱防晒霜来限制阳光和紫外线的暴露。

4、主要心血管不良事件

在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到接受JAK抑制剂治疗的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定义为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。目前或既往吸烟的患者风险增加更高。

在开始或继续本品治疗之前，需考虑个体患者的获益和风险，特别是目前或既往吸烟的患者和具有其他心血管风险因素的患者。应告知患者严重心血管事件的症状，以及发生这些事件时应采取的措施。出现过心肌梗死或卒中的患者应停用本品。

5、血栓形成

血栓形成（包括深静脉血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和动脉血栓形成）已发生在接受JAK抑制剂（包括本品）治疗炎性病症的患者中。其中许多不良事件为严重事件，有些会导致死亡。

在存在至少一项心血管风险因素的50岁及以上RA患者中开展的另一个JAK抑制剂的一项大型、随机、上市后安全性研究中，观察到总体血栓形成、DVT及PE发生率高于接受TNF抑制剂治疗的患者。

如发生血栓形成症状，患者应停用本品，及时进行评估和适当治疗。血栓形成风险可能增加的患者应避免使用本品。

6、超敏反应

临床试验中接受本品的患者报告了严重超敏反应，如速发严重过敏反应和血管性水肿。如果发生具有临床意义的超敏反应，应停用本品并进行适当治疗。

7、胃肠穿孔

临床试验中报告了胃肠穿孔。

应对使用本品的有胃肠穿孔风险的患者（例如有憩室炎病史或正服用NSAIDs的患者）以及正在接受包括NSAIDs或皮质类固醇在内的合并用药的患者进行监测。应对出现新发腹痛的患者进行及时评估，以尽早发现胃肠穿孔。

8、实验室检查异常

（1）中性粒细胞减少症

本品治疗与中性粒细胞减少症的发生率增加有关（ANC<1000细胞/mm³）。

须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对中性粒细胞计数进行评估。对于中性粒细胞计数低（即ANC<1000细胞/mm³）的患者，应避免开始本品治疗且应暂停本品治疗。

（2）淋巴细胞减少症

临床试验中接受本品治疗的患者报告了ALC<500细胞/mm³的发生。

须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对淋巴细胞计数进行评估。对于淋巴细胞计数低（即<500细胞/mm³）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗。

（3）贫血

临床试验中接受本品治疗的患者报告了血红蛋白水平<8g/dL的发生。

须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对血红蛋白水平进行评估。对于血红蛋白水平低（即<8g/dL）的患者，应避免开始本品治疗或应暂停本品治疗。

（4）血脂

本品治疗与血脂指标（包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇)升高有关。他汀类药物对升高的低密度脂蛋白胆固醇有效并可降至治疗前水平。尚未确定这些血脂指标升高对心血管发病率和死亡率的影响。

应在开始治疗后评估血脂指标，持续约12周，随后根据高脂血症临床指南进行监测。根据高脂血症管理临床指南对患者进行管理。

（5）肝酶升高

与安慰剂治疗相比，本品治疗与肝酶升高的发生率增加有关。

须按照常规的患者管理，在基线和治疗中对肝酶进行评估。建议及时调查肝酶升高的原因，以确定药物诱导的肝损伤的可能病例。

如果在常规患者管理期间观察到丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，且怀疑是药物诱导的肝损伤，则应暂停本品治疗，直至排除该诊断。

9、胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的结果，孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。在器官形成期间给大鼠和家兔使用乌帕替尼导致了胎儿畸形的增加。开始治疗前，核实育龄期患者的妊娠状态。告知育龄期女性注意本品对胎儿的潜在风险以及在接受本品治疗期间须采用有效的避孕措施，直至治疗结束后4周。

10、疫苗接种

在本品治疗期间或治疗之前短期内避免接种活疫苗。在开始接受本品治疗之前，建议患者根据当前免疫指南完成所有免疫接种，包括水痘带状疱疹疫苗或预防性带状疱疹疫苗的接种。

11、粪便中的药物残留

报告过服用本品的患者的粪便或造口排出物中存在药物残留。大多数报告描述了胃肠道通过时间缩短的解剖性（例如回肠造口术、结肠造口术、肠道切除术）或功能性胃肠道疾病。如果反复观察到药物残留，应指导患者联系其医护人员。应在临床上对患者进行监测，如果治疗应答不佳，考虑使用其他治疗。

1、育龄女性

应建议育龄女性在乌帕替尼治疗期间以及末次给药后4周内使用有效的避孕措施。应告知女性儿童患者和/或其父母/看护者，一旦患者在服用乌帕替尼期间出现月经初潮，需要联系治疗医生。

2、妊娠

乌帕替尼在孕妇中使用的资料有限或缺乏。

怀孕期间禁用乌帕替尼。

如果在使用乌帕替尼期间患者怀孕，应让患者了解本品对胎儿的潜在损害。

3、哺乳

尚不清楚乌帕替尼或其代谢产物是否经人乳汁排泄。现有的动物药效学/毒理学数据显示乌帕替尼经乳汁分泌。

不能排除对新生儿/婴儿的危险。

不应在哺乳期间使用乌帕替尼。在决定是否停止哺乳或停止乌帕替尼治疗时，应考虑母乳喂养对儿童的获益以及此治疗对母亲的获益。

4、生育力

尚未评估乌帕替尼对人的生育能力的影响。动物研究未提示生育力方面的影响。

在12岁以下特应性皮炎儿童中的安全性和疗效尚不明确。尚未获得数据。尚未获得体重<40kg青少年的临床暴露数据。

乌帕替尼在患有类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病的0至18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和疗效尚不明确。尚未获得数据。

对于特应性皮炎，65岁及以上患者不推荐使用高于15mg每日一次的剂量。基于有限的65岁及以上特应性皮炎患者的数据，相较于乌帕替尼15mg，乌帕替尼30mg总体不良反应率更高。

65岁及以上的溃疡性结肠炎和克罗恩病患者使用本品的经验有限，当前临床试验数据不足以确定老年患者中的治疗反应是否与年轻患者不同，应经评估后方可使用，且不建议65岁及以上患者使用高于15mg每日一次的剂量进行维持治疗。

本品在75岁及以上的患者中数据有限。

一、其他药物对乌帕替尼药代动力学的潜在影响

乌帕替尼主要由CYP3A4代谢。因此，乌帕替尼的血浆暴露量会受到强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的影响。

1、与CYP3A4抑制剂联用

与CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素以及葡萄柚）联用时，乌帕替尼的暴露量增加。一项临床研究中，乌帕替尼与酮康唑联用时，导致乌帕替尼的Cmax和AUC分别升高70%和75%。正在接受CYP3A4强效抑制剂长期治疗的患者应谨慎使用乌帕替尼15mg每日一次。不推荐正在接受CYP3A4强效抑制剂长期治疗的特应性皮炎患者使用乌帕替尼30mg每日一次。对于正在使用CYP3A4强效抑制剂的溃疡性结肠炎或克罗恩病患者，推荐的诱导剂量为30mg，每日一次，推荐的维持剂量为15mg，每日一次。长期使用时，应考虑CYP3A4强效抑制剂的替代药物。在乌帕替尼治疗期间，应避免食用含葡萄柚的食物或饮料。

2、与CYP3A4诱导剂联用

与CYP3A4强效诱导剂（如利福平和苯妥英）联用时，乌帕替尼的暴露量降低，这可能会导致乌帕替尼的治疗效果减弱。一项临床研究中，乌帕替尼与利福平（CYP3A4强效诱导剂）多次联合给药时，导致乌帕替尼的Cmax和AUC分别降低约50%和60%。如果乌帕替尼与CYP3A4强效诱导剂联用，应监测患者的疾病活动度变化。

甲氨蝶呤以及pH调节药物（如抗酸剂或质子泵抑制剂）对乌帕替尼的血浆暴露量无影响。

二、乌帕替尼对其他药物的药代动力学的潜在影响

在健康受试者中，乌帕替尼30mg或45mg每日一次重复给药对咪达唑仑（CYP3A的敏感底物）的血浆暴露量（咪达唑仑的AUC和Cmax降低24%至26%）有一定程度的影响，提示乌帕替尼30mg或45mg每日一次可能对CYP3A具有弱效诱导作用。一项临床研究中，健康受试者以30mg每日一次的剂量多次服用乌帕替尼后，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的AUC分别降低33%和23%，瑞舒伐他汀的Cmax降低23%。乌帕替尼对阿托伐他汀的Cmax或对邻羟基阿托伐他汀（阿托伐他汀的主要活性代谢产物）的血浆暴露量无明显影响。在健康受试者中，乌帕替尼45mg每日一次重复给药后，右美沙芬（CYP2D6的敏感底物）的AUC和Cmax均有一定程度的增加，分别增加30%和35%，提示乌帕替尼45mg（每日一次）对CYP2D6具有弱效抑制作用。与乌帕替尼联用时，对CYP3A4底物、CYP2D6底物、瑞舒伐他汀或阿托伐他汀无剂量调整建议。

乌帕替尼对乙炔雌二醇、左炔诺孕酮、甲氨蝶呤或者CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9或CYP2C19的代谢底物药品的血浆暴露量无明显影响。

临床试验中本品的最高给药的日剂量相当于60mg缓释片每日一次所达到的AUC。不良事件与在较低剂量时观察到的相似，也未发现特定的毒性。系统循环中的乌帕替尼在给药后24小时内消除约90%（在临床研究中所评价的剂量范围内）。若发生药物过量，建议对患者不良反应的体征或症状进行监测。对于发生不良反应的患者，应给予适当的治疗。

乌帕替尼是一种Janus激酶（JAK）抑制剂。JAK是细胞内酶，可传递细胞膜上的细胞因子或生长因子受体相互作用产生的信号，从而影响血细胞生成的细胞过程和免疫细胞功能。在此信号转导通路中，JAK磷酸化并激活信号转导与转录活化因子（STAT），STAT调节细胞内基因表达等活动。乌帕替尼在JAK位点调节此信号传导通路，阻滞STAT的磷酸化和活化。

JAK酶通过自身的配对（如JAK1/JAK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）传递细胞因子信号。在不含细胞的分离酶活性测定中，乌帕替尼对JAK1和JAK2的抑制作用高于对JAK3和TYK2的抑制作用。在人白细胞中开展的细胞测定中，乌帕替尼对JAK1和JAK1/JAK3介导的细胞因子诱导的STAT磷酸化的抑制作用比对JAK2/JAK2介导的STAT磷酸化的抑制作用更强。但是，目前尚不清楚这种特异性JAK酶抑制作用与治疗效果的相关性。

1、遗传毒性

乌帕替尼Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达50、75mg/kg/日（以AUC计，分别约相当于人15mg剂量的42倍和84倍，人30mg剂量的22倍和43倍，以及人最大推荐剂量45mg的16倍和31倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响，但经口给药25和75mg/kg/日（以AUC计，分别约相当于人15mg剂量的22倍和84倍，人30mg剂量的11倍和43倍，以及人最大推荐剂量45mg的8倍和31倍）时对妊娠的维持产生了不良影响，表现为剂量相关的着床后丢失增加（吸收胎增加）和窝平均活胎数降低。雌性大鼠经口给予乌帕替尼5mg/kg/日（以AUC计，约相当于人15mg剂量的2倍，人30mg剂量的0.9倍，以及人最大推荐剂量45mg的0.6倍），与给予相同剂量的雄性大鼠交配，未见对活胎数的影响。

在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第6天至第17天）经口给予乌帕替尼5、25和75mg/kg/日，剂量≥5mg/kg/日（以AUC计，≥人15mg剂量的1.7倍，人30mg剂量的0.9倍，以及人最大推荐剂量45mg的0.6倍）时，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨畸形和肩胛骨弯曲）；在75mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的84倍，人30mg剂量的43倍，以及人最大推荐剂量45mg的31倍）剂量下，在未见母体毒性情况下还可见其他骨骼畸形（前肢/后肢弯曲及肋骨/椎骨缺陷）和胎仔体重下降。

在第二项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官发生期（妊娠第6天至第17天）经口给予乌帕替尼1.5和4mg/kg/日，在4mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的1.6倍，人30mg剂量的0.8倍，以及人最大推荐剂量45mg的0.6倍）剂量下，乌帕替尼具有致畸作用（骨骼畸形，包括肱骨和肩胛骨弯曲）。在1.5mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的0.29倍，人30mg剂量的0.15倍，以及人最大推荐剂量45mg的0.11倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔在器官发生期（妊娠第7天至第19天）经口给予乌帕替尼2.5、10和25mg/kg/日，在25mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的15倍，人30mg剂量的7.6倍，以及人最大推荐剂量45mg的5.6倍）剂量下，在具有母体毒性情况下可见胚胎致死性、胎仔体重下降和心血管畸形，胚胎致死性表现为总吸收胎和早期吸收胎发生率增加引起的着床后丢失增加；在10mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的2.2倍，人30mg剂量的1.1倍，以及人最大推荐剂量45mg的0.82倍）剂量下未见胚胎-胎仔发育毒性。大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期第6天至哺乳期第20天经口给予乌帕替尼2.5、5和10mg/kg/日，在10mg/kg/日（以AUC计，约为人15mg剂量的3倍，人30mg剂量的1.4倍，以及人最大推荐剂量45mg的1倍）剂量下，未见母体毒性和子代发育毒性。

哺乳期雌性SD大鼠于产后第7-8天单次经口给予口服放射性标记的乌帕替尼10mg/kg，以AUC0-t计，乳汁中的药物暴露量约为母体血浆药物暴露量的30倍，乳汁中大约97%的药物相关物质是母体药物，说明可通过大鼠乳汁分泌。

3、致癌性

在SD大鼠和rasH2转基因小鼠中评价了乌帕替尼的致癌性。雄性和雌性大鼠分别经口给予乌帕替尼最高达15和20mg/kg/日（以AUC计，分别相当于人15mg剂量的4倍和10倍，人30mg剂量的2倍和5倍，以及人最大推荐剂量45mg的1.6倍和4倍）时，最长给药达101周，未见致癌性。雌雄rasH2转基因小鼠连续26周经口给予乌帕替尼最高达20mg/kg/日，未见致癌性。

4、幼龄动物毒性

幼龄大鼠于出生后第15日-第63日经口给予乌帕替尼5、20、50mg/kg/日，可见体重增量降低、脾和胸腺绝对重量降低伴淋巴细胞降低、股骨骨髓造血抑制。

乌帕替尼在治疗剂量范围内的血浆暴露量与剂量成比例。每日一次多次给药后，在4天内达到稳态血浆浓度，蓄积程度很小。

1、吸收

口服乌帕替尼缓释片之后，乌帕替尼吸收的Tmax中位值为2-4小时。乌帕替尼与高脂肪/高热量餐使用时，对乌帕替尼的暴露量的影响无临床意义（AUC增加29%，Cmax增加39%至60%）。临床试验中，服用乌帕替尼时不考虑用餐情况。在体外，乌帕替尼是转运蛋白P-gp和BCRP的底物。

2、分布

乌帕替尼的血浆蛋白结合率为52%。乌帕替尼血液/血浆浓度比为1.0，提示乌帕替尼在血浆和血细胞组分之间的分布接近。

3、代谢

乌帕替尼主要经CYP3A4代谢，CYP2D6可能也起到了很小作用。乌帕替尼的药理活性由母体分子引起。在人体进行的放射性标记研究中，乌帕替尼原形药物占血浆中总放射性的79%，而检出的主要代谢产物（单氧化之后葡萄糖醛酸化的产物）占血浆总放射性的13%。未检出乌帕替尼的活性代谢产物。

4、消除

[¹⁴C]标记的乌帕替尼速释溶液单次给药后，乌帕替尼主要以原形母体药物的形式经尿液（24%）和粪便（38%）消除。约34%的乌帕替尼剂量以代谢产物的形式排泄。乌帕替尼的终末消除半衰期的均值在8-14小时之间。

5、在中国健康受试者中的药代动力学

本品在中国健康受试者中的药代动力学与在其他研究的西方健康受试者中的药代动力学一致。中国健康受试者以15mg、30mg和45mg每日一次的剂量多次服用乌帕替尼的缓释制剂后，乌帕替尼的暴露量与剂量的增加成比例。在非空腹状态下，乌帕替尼的Tmax中位值在3-4小时之间，终末相消除t1/2调和均值在6.6-9.8小时之间。经尿液排泄的乌帕替尼占给药剂量的百分比均值在20%-24%之间。按照每日一次频率多次给药后，在2天内达到稳态，未显示明显的蓄积。

6、特殊人群

（1）肾功能损害

与肾功能正常的受试者相比，伴随轻度（估计的肾小球滤过率：60-89mL/min/1.73m²）、中度（估计的肾小球滤过率：30-59mL/min/1.73m²）和重度（估计的肾小球滤过率：15-29mL/min/1.73m²）肾功能损害的受试者中乌帕替尼的AUC分别升高18%、33%和44%。乌帕替尼的Cmax在肾功能正常的受试者和肾功能损害的受试者中相似。轻度或中度肾功能损害对15mg，30mg和45mg每日一次给药后的乌帕替尼暴露量的影响无临床意义。

（2）肝功能损害

与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼在轻度和中度肝功能损害的受试者中的AUC分别升高28%和24%。与肝功能正常的受试者相比，乌帕替尼的Cmax在轻度肝功能损害的受试者中未改变，在中度肝功能损害的受试者中升高43%。尚未在重度肝功能损害（Child-PughC）的患者中研究乌帕替尼。

（3）儿童

患有特应性皮炎的成年人和12-17岁青少年的乌帕替尼药代动力学和稳态浓度相似。

尚未在特应性皮炎儿童患者（<12岁）中确定乌帕替尼的药代动力学。

尚未在类风湿关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病儿童患者中评价乌帕替尼的药代动力学。

（4）内在因素

年龄、性别、体重、人种和种族对乌帕替尼的影响无临床意义。

密封，不超过30℃保存。

15mg和30mg：JX20220009。

45mg：JX20230007。

15mg：国药准字HJ20220010。

30mg：国药准字HJ20220011。

45mg：国药准字HJ20233125。