喹硫平_喹硫平的作用_喹硫平的用法用量_喹硫平的不良反应| 中草药学习功效与炮制介绍

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喹硫平

喹硫平,西药名。为抗精神病药。用于治疗精神分裂症。该药品医保类型有:富马酸喹硫平片为医保甲类;富马酸喹硫平缓释片为医保乙类。

通用名称

喹硫平

英文名称

Quetiapine

汉语拼音

Kui Liu Ping

药品类型

抗精神病药

处方类型

处方药

医保类型

医保甲类/医保乙类

参考价格

41.00元-293.60元

成分

本品主要成分为富马酸喹硫平。

性状

(1)富马酸喹硫平片:薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。(2)富马酸喹硫平缓释片:50mg:粉红色;200mg:黄色;300mg:浅黄色。本品为胶囊状双凸的薄膜衣片,除去包衣后显白色。

适应症

本品用于治疗精神分裂症。

规格

(1)富马酸喹硫平片:25mg;50mg;100mg;200mg。(2)富马酸喹硫平缓释片:50mg;200mg;300mg。

用法用量

富马酸喹硫平片:

口服。每日总剂量分为2次,饭前或饭后服用。

1、成人:治疗初期的日总剂量为:第一日50mg,第二日100mg,第三日200mg,第四日300mg。从第四日以后,将剂量逐渐增加到有效剂量范围,一般为每日300-450mg。可根据患者的临床反应和耐受性将剂量调整为每日150-750mg。

2、老年患者:与其它抗精神病药物一样,本品慎用于老年患者,尤其在开始用药时。老年患者的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量,但有效剂量可能较一般年轻患者低。

3、肾脏和肝脏损害患者:口服喹硫平后的清除率在肾脏和肝脏损害的患者中下降约25%。喹硫平在肝脏中代谢广泛,因此应慎用于肝脏损害的患者。对肾脏或肝脏损害的患者,本品的起始剂量应为每日25mg。随后每日以25-50mg的幅度增至有效剂量。或遵医嘱。

富马酸喹硫平缓释片:

药片应整片吞服,不能掰开、咀嚼或碾碎。与进食与否无关。

1、成人:

(1)治疗精神分裂症:一日1次,推荐夜间使用(睡前3-4小时服用)。推荐起始日剂量为300mg。可根据患者个体的疗效和耐受性在日剂量400mg-800mg之间进行剂量滴定。增加剂量最短时间间隔1天,每日剂量增加幅度不得超过300mg。一项在精神分裂症成人患者中进行的本品维持治疗试验表明,在稳定使用本品剂量范围400mg-800mg/日治疗16周的患者中,本品有效推迟了疾病复发时间。定期对患者进行重新评估,以确定是否需要维持治疗,以及维持治疗所需的适宜剂量。

(2)从富马酸喹硫平片改用本品:目前使用富马酸喹硫平片治疗的患者可改用本品,每日1次,每日总剂量相同。可能需要根据患者的个体情况调整剂量。

(3)停药后重新开始治疗:尽管目前尚没有数据具体说明关于重新开始治疗的问题,对于本品停用1周以上且欲重新开始治疗的患者,建议遵循初始给药方案。如果本品停用时间不超过1周,可不必从初始剂量开始逐渐增加剂量,而是重新开始维持剂量。

2、老年患者:与其他抗精神病药物一样,本品慎用于老年患者,尤其在开始用药时。老年患者的滴定速度和每日治疗剂量应低于年轻患者。与年轻患者相比,老年患者的喹硫平平均血浆清除率降低了30%-50%。老年患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性,可以将剂量逐日增加50mg,直至有效剂量。

3、儿童和青少年:本品在中国未被批准用于治疗18岁以下的患者。

4、肾功能损伤:肾功能损伤患者无需调整用药剂量。本品在有肾功能损伤的患者中应用的临床经验有限。

5、肝功能损伤:喹硫平在肝脏中广泛代谢。肝功能损伤的患者的血药浓度可能会升高,可能需要对剂量进行调整。已知有肝功能损伤的患者的起始剂量应为50mg/日。根据个体疗效和耐受性,可以将剂量逐日增加50mg,直至有效剂量。

临床应用及指南

1、王培涓,刘超,徐海波等通过喹硫平与奥氮平治疗阿尔茨海默病伴发精神行为症状研究,得出结论喹硫平和奥氮平均可改善阿尔茨海默病伴发的精神行为症状,两者疗效无明显差异,但喹硫平不易出现锥体外系副反应,可能更安全。(交通医学,2019,33(05):524-525.)

2、杜凤英通过碳酸锂联合喹硫平治疗双相情感障碍的效果分析,得出结论在双相情感障碍患者中施以碳酸锂与喹硫平联合治疗,可有效改善患者的临床症状,且不会增加药物不良反应,安全性高。(中国医药指南,2019,17(27):62.)

3、武勇法,吕斌军,牛凯通过小剂量奥卡西平片联合喹硫平片治疗精神发育迟滞伴有行为障碍的效果,得出结论采用喹硫平片联合小剂量奥卡西平治疗,能够改善精神发育迟滞伴有行为障碍患者相关临床症状,有助于控制病情发展,明显改善临床治疗效果,可以有效提高其生活质量,且安全性较好,满足患者期望值。(广东医学,2019,40(18):2667-2670+2677.)

不良反应

1、常见的不良反应有口干,心动过速、便秘、头昏或昏厥、肝功能异常、体重增加、嗜睡、静坐不能、失眠、兴奋或激越、视物模糊、血压下降、肌紧张、震颤、活动减退、乏力、头痛、鼻塞、皮肤症状(按临床研究中发生率高低排列)。

2、国外文献报道,与富马酸喹硫平有剂量依赖性的不良反应为消化不良、腹痛、体重增加。实验室检查发现无症状的ALT增高与应用喹硫平有关。在与安慰剂对照的临床试验中还观察到以下不良事件,虽然这些不良事件是在接受富马酸喹硫平的治疗时出现的,但并非一定是由药物所致。

3、全身:头痛、衰弱、腹痛、背痛、发热、胸痛、周围性水肿、多汗。

4、心血管系统:心悸、高血压、晕厥。

5、消化系统:消化不良、腹泻、GGT增加、厌食。

6、血液系统:白细胞减少、嗜酸细胞增多。

7、代谢和营养障碍:ALT升高、AST升高、体重增加。

8、肌肉骨骼系统:肌肉疼痛、肌张力增高。

9、神经系统:困倦、焦虑、构词障碍、抽搐。

10、呼吸系统:鼻炎。

11、皮肤和附件:皮疹、皮肤干燥。

12、特殊感觉:耳痛。

13、泌尿生殖系统:尿道感染。

14、与其它抗精神病药物一样,富马酸喹硫平也可能在治疗的前几周引起轻度体重增加,并易于在开始的剂量增加过程中发生直立性低血压、心悸,甚至有可能出现昏厥。有极少数病人还可发生神经阻滞剂恶性综合症。有少数病人治疗过程中曾观察到有非空腹状态下血清甘油三酯和总胆固醇水平轻微升高的现象。富马酸喹硫平治疗第2-4周仍伴有轻微的与剂量有关的甲状腺激素水平下降,尤其是总T4和游离T4,在长期治疗过程中未见进一步下隆,TSH未出现具有临床意义的改变。总T4和游离T4的改变可在停药后恢复,与疗程无关。与其它抗精神病的药物一样,富马酸喹硫平可导致Q-Tc间期延长。

禁忌

禁用于对本品的任何成份过敏的病人。

注意事项

富马酸喹硫平片:

1、由于本品经肝脏代谢,因此,肝功能不全的病人慎用。如需使用本品治疗的病人应注意剂量的选择,并监测肝功能情况。

2、本品应慎用于已知有心血管疾病、脑血管疾病或其它有低血压倾向的病人。富马酸喹硫平可能会导致直立性低血压,尤其是在最初的加药期:在老年患者中上述现象较年轻患者多见。如在剂量递增过程中出现低血压,应返回至前一较低的剂量。

3、在临床试验中,使用本品不伴发持久性Q-Tc间期延长,但与其它抗精神病药物一样,如果将本品与其它己知会延长Q-Tc间期的药物合用时应当谨慎,尤其是用于老年人时。

4、与其它抗精神病药物一样,当本品用于治疗有抽搐病史的患者时应慎用。

5、抗精神病药物治疗会伴发神经阻滞剂恶性综合症征。临床表现包括高热、精神状态改变、肌肉强直、植物神经功能紊乱、肌酸磷酸激酶活性增加、横纹肌溶解和急性肾功能衰竭,若使用本品治疗的过程中出现此种情况,应停用本品并给予适当的治疗。

6、与其它抗精神病药物一样,长期服用本品治疗也有导致迟发性运动障碍的可能性,如果出现迟发性运动障碍的体征和症状,应考虑减少本品剂量或停用。

7、在接受长期富马酸喹硫平治疗的患者中,发现有晶体的变化,但其与使用本品的因果关系尚不确定。患者在初次接受本品前应对晶体进行检查,并在长期的治疗中每半年复查一次。

8、使用本品的患者,可能会出现认知和运动功能损伤,因此会影响其判断、思考和运动机能,应避免驾驶摩托车(包括汽车)或操作具危险性的机械。抗精神病药物能引起体温下降,虽然此症状尚未在本品的使用中出现,但服用本品者应注意避免剧烈运动、高温、合用抗副交感神经作用的药物或发生脱水。

9、抗精神病药物能引起食道功能障碍和误吸,具有吸入性肺炎危险的患者应慎用本品。

10、服用本品的患者不应饮用含酒精的饮料。

11、孕妇及哺乳期妇女用药:本品用于人类妊娠时的疗效和安全性尚未确定。因此,只有在获益大于潜在危险的情况下喹硫平才能用于妊娠中的患者。本品在人类乳汁中的排泄情况尚不清楚。哺乳妇女若用喹硫平应劝其在服药期间中断哺乳。

12、儿童用药:对本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未进行评价。

13、老年用药:由于老年患者口服喹硫平的清除率较成年患者下降40%,因此需调整口服剂量。

14、药物过量:在临床试验中,对于本品过量的经验不多,有人曾服用超过10g喹硫平,未致死,而且病人完全恢复,无后遗症。药物过量后出现的症状和体征是该药己知药理学作用的增强,即困倦和镇静,心悸和低血压。喹硫平无特异性解毒剂,遇到严重中毒的病人,应考虑是由于多种药物作用的可能,应按照药物过量处理的一般原则进行治疗。并采取积极的监护措施,包括开放气道,保证适当的氧气供应和呼吸通畅,监测和维持心血管系统功能。应采取严密的医疗监护和监测,直到病人恢复。

富马酸喹硫平缓释片:

1、代谢因素:非典型抗精神病药与代谢变化有关,包括高血糖/糖尿病、血脂异常和体重增加。各种类型的药物都显示会产生一些代谢的变化,而每种药物有其特殊的风险因素。在临床试验中,观察到一些患者出现体重、血糖和血脂等一种以上代谢因素的恶化,应对这些参数的改变进行适当的临床管理。

(1)体重增加:临床试验中曾发现体重增加的病例。使用本品治疗的患者应定期监测体重。临床研究中观察到部分患者发生体重、血糖或血脂代谢参数恶化,这些参数的变化应根据临床酌情处理。

(2)血糖升高、高血糖症和糖尿病(DM):在喹硫平临床试验中,观察到血糖升高、高血糖症、和偶发糖尿病的报告,虽然未能建立糖尿病与药物之间的因果关系,但建议对有发生糖尿病风险的患者给予适当的临床监测。同时应对已有糖尿病的患者给予监测,以观察可能出现的糖尿病恶化现象(参见不良反应)。

(3)血脂:喹硫平临床试验中观察到甘油三酯和胆固醇升高以及HDL胆固醇下降。建议对使用喹硫平的患者进行临床监测,包括基线检查和定期随访。

2、胰腺炎:在临床试验和上市后经验中,曾报告过胰腺炎事件,但是,尚未确定其中的因果关系。在上市后的报告中,许多患者具有已知的与胰腺炎相关的因素,如甘油三酯升高(参见血脂部分)、胆结石和饮酒。

3、伴发疾病:已知患有心血管疾病、脑血管疾病或存在其他低血压易发状况的患者应慎用喹硫平。与其它具有α1肾上腺素能阻断作用的抗精神病药物一样,本品可能导致直立性低血压,伴有头晕、心动过速,某些患者还会发生晕厥;这些事件多发生于开始的剂量增加期。在老年患者中直立性低血压现象较年轻患者多见。

4、吞咽困难:喹硫平治疗有出现吞咽困难和误吸的报道。食管运动功能障碍和误吸被认为与抗精神病药使用有关。吸入性肺炎是老年患者,特别是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的常见原因。本品和其它抗精神病药应慎用于有吸入性肺炎危险的患者。

5、困倦:本品治疗与困倦及相关症状(例如镇静)有关,通常是在治疗的前两周,一般持续给药后即可消除。

6、便秘和肠梗阻:便秘是肠梗阻的一种危险因素。使用喹硫平,曾报告出现了便秘和肠梗阻,这包括肠梗阻高风险患者的致命性报告,其中包括那些正在同时接受多种减少肠道运动的并用药物和/或可能没有报告便秘症状的患者。

7、癫痫发作:在对照临床试验中,喹硫平或安慰剂治疗患者出现癫痫发作的发生率没有差异。与其它抗精神病药物一样,当用于治疗有癫痫病史的患者时应予以注意。

8、迟发性运动障碍和锥体外系症状(EPS):迟发性运动障碍是一种接受抗精神病药物(包括喹硫平)治疗患者可能出现的潜在性不可逆、不自主的运动障碍综合征。如果出现迟发性运动障碍体征或症状,应考虑减少喹硫平剂量或中止治疗。迟发性运动障碍症状可能在中止治疗后加重或者甚至出现于终止治疗后。停药后可能导致出现迟发性运动障碍症状。在精神分裂症和双相躁狂的安慰剂对照临床试验中,在各推荐的治疗剂量范围内,其锥体外系症状与安慰剂没有差异。这点表明,与典型的抗精神病药物相比,喹硫平在精神分裂症和双相躁狂患者中诱导出现迟发性运动障碍的可能性较小。在双相抑郁、抑郁症、和广泛性焦虑障碍的短期安慰剂对照临床试验中,喹硫平治疗患者的EPS发生率高于安慰剂治疗患者。

9、抗精神病药恶性综合征:抗精神病药恶性综合征与抗精神病药物(包括喹硫平)治疗有关。临床表现包括体温过高、精神状态改变、肌肉强直、自主神经功能紊乱和肌酸磷酸激酶升高。在这种情况下,应中止喹硫平治疗和给予合适的药物治疗。

10、QT延长:在临床试验中,喹硫平与绝对QT间期的持续增加无关。在上市后经验中有QT间期延长的病例报告,在服用过量喹硫平的患者中在患有伴发疾病的患者中以及在服用已知引起电解质失衡或QT间期延长药物的患者中。与其他抗精神病药物一样,有心血管疾病或QT间期延长家族史的患者应慎用喹硫平治疗。同样,使用增加QT间期药物治疗的患者、或者合用抗精神病药的患者,尤其是有QT间期延长风险的患者,比如老年人,先天性Q-T间期延长综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、低钾血症或低镁血症的患者,应慎用喹硫平。

11、戒断症状:突然停用抗精神病药物(包括喹硫平)后有出现急性戒断症状的可能,如失眠、恶心和呕吐。建议至少一周或两周逐步停药。

12、相互作用:喹硫平和肝酶诱导剂(如卡马西平)联合使用可能使得喹硫平全身暴露量明显降低。如果同时使用肝酶诱导剂,则应根据临床反应考虑使用较高剂量喹硫平。在与强CYP3A4抑制剂(如唑类抗真菌药、大环内酯抗生素类和蛋白酶抑制剂)药物联合用药时,喹硫平的血浆浓度可能会显著高于临床试验患者的观测浓度,因此,应使用较低剂量的喹硫平。应特别关注老年人和体弱患者的用药情况。在所有患者中,需要根据个体情况来确定获益-风险比值。

13、对肝脏的影响:在服用本品的某些患者曾观察到出现无症状的血清转氨酶(ALT,AST)或γ-GT水平增高。如果出现黄疸,应中止使用。

14、白内障:犬类长期治疗试验表明,喹硫平可引起白内障的产生。在成人、儿童和青少年长期治疗中也发现晶状体改变,但尚未明确是否与喹硫平有因果关系。目前尚不能排除晶状体改变的可能性。因此建议治疗开始时或治疗开始后的短期以及长期治疗期间,每隔6个月通过裂隙灯或其它适宜的较敏感的方法检查晶状体,及早发现白内障。

15、高催乳素血症:在临床试验中,喹硫平治疗组和安慰剂治疗组催乳素水平升高至有临床意义值的发生率分别为3.6%(158/4416)和2.6%(51/1968)。与其它拮抗多巴胺D2受体的药物相同,喹硫平可升高某些患者的催乳素水平,而且长期治疗期间可持续。高催乳素血症不论病因如何,均可抑制下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH),减少垂体促性腺激素分泌。而这可相应地通过损伤男性和女性患者性腺类固醇生成而抑制生殖系统功能。服用可使催乳素升高化合物的患者中有溢乳、闭经、男性乳房发育和阳痿的报告。长期高催乳素血症如果与性腺功能减退并存,可导致男性和女性患者骨密度减低。

16、低血压:可出现头晕、心动过速和晕厥,特别是在最初剂量滴定期间。已知患有心血管疾病或脑血管疾病的患者慎用。

17、甲状腺功能减退:喹硫平临床试验证实甲状腺激素水平呈剂量相关性减少。在治疗剂量上限附近,总T4和游离T4约减少20%,治疗前6周幅度最大,并在更长期治疗期间维持该水平,无改善亦无进展。几乎所有病例中,不论治疗期的长短,停止治疗后喹硫平对总T4和游离T4的影响可以逆转。

18、阴茎异常勃起:具有α-肾上腺素阻滞作用的药物可诱发阴茎异常勃起,喹硫平可能也有这种作用。重度阴茎异常勃起需手术干预治疗。

19、体温调节:抗精神病药物可扰乱机体降低核心体温的能力。本品用于可能使核心体温升高的情况(如运动过度、暴露于极端高温、合并使用具有抗胆碱能活性的药物或出现脱水)的患者时应给予适当护理。

20、乳糖:本品含有乳糖。患有少见的遗传性半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应服用本品。

21、对驾驶和操作机械能力的影响:由于本品可能会导致困倦。因此对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒。

22、孕妇及哺乳期妇女用药:本品用于人类妊娠时的疗效和安全性尚未确定(对动物的生殖毒性资料见药理毒理)。因此,只有在获益大于潜在风险的情况下,本品才能用于妊娠患者。在使用喹硫平治疗期间怀孕的一些患者,曾报告其新生儿出现戒断症状。据发表的文献报道,喹硫平分泌至人乳汁中,但是分泌浓度不一致。因此,建议哺乳期妇女服用喹硫平期间应避免哺乳。

23、儿童用药:在中国尚无支持在18岁以下儿童和青少年使用本品的数据,未批准18岁以下儿童和青少年使用本品。

24、老年用药:详见用法用量。

25、药物过量:

(1)临床试验中有急性药物过量达到30g仍存活的报道。大多数过量服药的患者没有不良事件或从报告的事件中完全恢复。临床试验中有喹硫平单用过量达13.6g导致患者死亡的报告。

(2)在上市后经验中,罕有喹硫平单独过量使用导致患者死亡或昏迷的报道。

(3)在上市后经验中,有喹硫平过量使用导致患者QT间期延长的报道。

(4)已有严重心血管疾病的患者药物过量的作用风险升高。一般情况下,本品过量所报告的症状和体征是该药的已知药理学作用的增强,即困倦和镇静,心动过速和低血压。

(5)处理:喹硫平无特异性解毒剂。遇到严重中毒的患者,应考虑涉及多种药物的可能性,并建议采取积极的监护措施,包括建立和维持气道通畅,保证足够的供氧和通气,同时监测和维持心血管功能。在这种情况下,有报道描述了在持续心电图监测的条件下静脉滴注毒扁豆碱(1-2mg)可逆转包括昏迷和谵妄的严重中枢神经系统反应。如果出现喹硫平药物过量,应采用适当的措施治疗顽固性低血压,如静脉输液和/或肾上腺素受体激动药(应避免应用肾上腺素和多巴胺,因为在喹硫平诱导的α阻断条件下,β刺激可能恶化低血压)。应采取严密的医疗监护和监测,直到患者恢复。

药物相互作用

1、由于喹硫平主要具有中枢神经系统作用,在与其它作用于中枢神经系统的药物或含酒精的饮料合用时应当谨慎。

2、喹硫平与可导致电解质失衡或QTc间期延长的药物合用时,应谨慎。

3、与锂盐制剂合用不会影响锂的药代动力学。

4、当与丙戊酸半钠联合用药,丙戊酸和喹硫平的药代动力学不会发生有临床意义的改变。(丙戊酸半钠是一稳定的配位化合物,含1:1摩尔比的丙戊酸钠和丙戊酸)。

5、合用抗精神病药物利培酮或氟哌啶醇不会显著改变本品喹硫平的药代动力学。但与硫利达嗪合用时会增加喹硫平的清除率。

6、喹硫平不会诱导与安替比林代谢有关的肝脏酶系统。但是,在一项多剂量临床试验中,评价了患者在卡马西平(一种已知的肝酶诱导剂)治疗前或治疗期间,服用喹硫平的药代动力学。结果表明合用卡马西平显著增加喹硫平的清除率。这种增加使喹硫平的全身吸收水平(按药-时曲线下面积(AUC)计)比单独服用时降低了13%;而在部分患者可观察到更显著的效果,即出现较低的血浆浓度,因此对于每个患者应根据临床反应考虑使用更高剂量的本品。应注意的是,富马酸喹硫平片用于治疗精神分裂症时每日最大推荐剂量为750mg/天,用于治疗双相情感障碍的躁狂发作时每日最大推荐剂量为800mg/天,故仅在对个别患者认真评估了风险与获益之后方可考虑持续使用更高的剂量。

7、与另一种微粒体酶诱导剂苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果将喹硫平与苯妥英或其它肝酶诱导剂(如巴比妥类、利福平)合用,为保持抗精神病症状的效果,应增加剂量。如果停用苯妥英或卡马西平或其它肝酶诱导剂并换用一种非诱导剂(如丙戊酸钠)则本品的剂量需要减少。

8、在细胞色素酶P450(CYP450)中,介导喹硫平代谢的主要酶类为CYP3A4。与西咪替丁(一种已知的P450酶抑制剂)合用不会改变喹硫平的药代动力学。与抗抑郁药丙咪嗪(一种已知的CYP2D6抑制剂)或氟西汀(一种已知的CYP3A4和CYP2D6抑制剂)合用不会显著改变喹硫平的药代动力学。一项多剂量临床试验中,评估健康志愿者使用喹硫平与酮康唑联合治疗前和治疗期间的药代动力学,与酮康唑联合给药治疗使喹硫平的血浆达峰浓度(Cmax)和AUC平均值分别增加235%和522%,相应地口服清除率平均值降低84%。由于在临床应用中存在潜在的相似程度的相互作用,喹硫平的平均半衰期从2.6小时增加至6.8小时。如果与CYP3A4的强抑制剂(如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素或蛋白酶抑制剂)合用需谨慎。

9、有报道指出使用喹硫平治疗的患者美沙酮和三环类抗抑郁药尿液酶免疫测定可呈假阳性。在对这些药物的阳性尿液药物筛选结果进行解释说明时应谨慎,应采用备择分析技术(例如,色谱方法)进行核实。

10、由于本品能够诱发低血压,它可能会增强某些抗高血压药物的降压效果。

11、本品可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的药效。

药理作用

1、喹硫平是一种非典型抗精神病药物。喹硫平及其人血浆活性代谢物去甲喹硫平作用于广泛的神经递质受体。喹硫平和去甲唯硫平与脑血清素(5HT2)和多巴胺D1和D2受体之间有亲和力,5HT2受体拮抗的选择性相对高于多巴胺D2受体,这是喹硫平的临床抗精神病特性,以及与典型的抗精神病药物相比锥体外系副作用(EPS)少的基础。

2、喹硫平与去甲肾上腺素转运蛋白(NET)无亲和力,与血清素5HT1A受体的亲和力低,而去甲喹硫平对两种受体均具有高亲和力。去甲唑硫平NET抑制作用和在5HT1A位点的部分激动作用使得唯硫平具有作为一种抗抑郁药发挥疗效的可能。喹硫平和去甲喹硫平与组胺和肾上腺素α1受体具有高亲和力,并且与肾上腺素α2受体有中度亲和力。喹硫平与毒置碱受体的亲和力低或无亲和力,而去甲喹硫平与多种毒蕈碱受体亚型有高亲和力。

毒理作用

1、急性毒性:喹硫平的急性毒性低。给小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出现典型的抗精神病药物的效应,包括活动减少,上睑下垂,翻正反射丧失,流涎以及抽搐。

2、重复给药毒性:

(1)给大鼠、犬和猴子重复使用喹硫平,可见预期的抗精神病药物样中枢神经系统作用(如低剂量时镇静、高剂量时震颤、抽搐或虚弱)。

(2)由喹硫平或其代谢产物对多巴胺D2受体的拮抗作用所致的高催乳素血症在不同种系的动物中各不相同,但在大鼠最突出,在12个月的连续试验中发现了由此产生的一系列效应,包括乳腺增生,垂体重量增加,子宫重量下降和雌性发育加快。

(3)与肝酶诱导相一致的对肝脏的可逆性形态学和功能影响见之于小鼠、大鼠和猴子。

(4)甲状腺细胞增生和相应的血浆甲状腺激素水平的变化可见之于大鼠和猴子。

(5)几种组织,尤其是甲状腺的色素沉着并不伴发任何形态学或功能上的影响。

(6)在犬上曾发生一过性心率增加,但不伴随对血压的影响。

(7)在每日100mg/kg给犬服用6个月后发现有后三角性白内障,这与抑制了晶体胆固醇的生物合成相一致。在剂量达到每日225mg/kg给予猕猴或啮齿类动物均未发现白内障。在人类的临床试验监测中未发现有与药物有关的角膜浑浊。

(8)所有的毒性试验中均未发现有中性粒细胞下降或粒细胞缺乏症。

3、致癌性:在大鼠试验(每日剂量0mg/kg、20mg/kg、75mg/kg、250mg/kg)中发现,雌性大鼠各个剂量组乳腺癌的发生率有所增加,继之以长期的高催乳素血症。在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250mg/kg和750mg/kg),甲状腺泡细胞良性腺瘤样变发病率增加。这与已知的啮齿类动物所特定的由于肝脏对甲状腺素的清除率增高结果相一致。

4、生殖毒性:与催乳素水平增高有关的效应(雄性的生殖能力有轻微的下降及假性妊娠,发情期延长,交尾前间期延长和受孕机率下降)可见于大鼠,但这与人类并没有直接相关的意义,因为不同种系之间生殖过程的激素控制是不同的。喹硫平无致畸作用。

5、遗传毒性:遗传毒理试验显示,喹硫平无致突变及致断裂作用。

药代动力学

1、吸收和分布:喹硫平口服后吸收良好,代谢完全。进食对喹硫平的生物利用度无明显影响。喹硫平的血浆蛋白结合率为83%。活性代谢物N-脱烃基喹硫平的稳态峰浓度为喹硫平的35%。喹硫平和去甲喹硫平药代动力学在批准的给药剂量范围内呈线性。喹硫平的动力学无性别差别。本品血浆达峰浓度出现在给药后约6小时,即血浆浓度达峰时间(Tmax)为6小时。本品给药剂量达800mg每日一次的情况下,药代动力学变化与剂量成正比。本品每日一次给药后血浆Cmax和AUC与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日两次给药具有可比性。本品每日一次给药与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日两次给药相似时,喹硫平AUC等效,但Cmax低13%。本品每日一次给药与日总剂量相同的富马酸喹硫平片每日一次给药相比,则本品AUC等效;而Cmax低59%。代谢产物去甲喹硫平的AUC和Cmax分别低于富马酸喹硫平片18%和37%。

2、代谢:喹硫平口服后代谢完全,在肝脏中广泛代谢,服用放射性标记的喹硫平后尿或粪便中母体化合物仅占未改变的药物相关物质的5%以下。大约有73%的放射性物质从尿液中排出,21%从粪便中排出。已知有肝损伤患者(稳定期酒精性肝纤维化)喹硫平平均血浆清除率下降约25%。由于喹硫平在肝脏中广泛代谢,肝损伤的患者血浆喹硫平的浓度势必升高。可能需要对这些患者的用药剂量进行调整。离体试验证实喹硫平的主要代谢酶为细胞色素P450酶系统的CYP3A4N脱烃基喹硫平主要通过CYP3A4形成和消除。体外试验显示,喹硫平及其多个代谢物(包括去甲喹硫平)是人细胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6和3A4活性的弱抑制剂。体外CYP抑制作用仅在浓度比人体剂量范围300至800mg/天高5至50倍时才能观测到。根据这些体外结果,喹硫平与其他药物合用不太可能导致具有临床意义的细胞色素P450介导其他药物代谢的药物抑制作用。一项评价食物对喹硫平生物利用度影响的试验显示,高脂餐食使喹硫平50mg和300mg片的Cmax和AUC值分别在统计学上显著增加44%-52%和20%-22%。比较显示,清淡饮食对喹硫平的Cmax或AUC无显著作用。暴露量的这种增加无临床意义,因此,本品可与食物或不与食物一起服用。

3、消除:喹硫平和去甲喹硫平的消除半衰期分别约为7小时和12小时。在一项评估本品300mg(n=13)、600mg(n=13)及800mg(n=14)在中国精神分裂症患者中的药代动力学的试验中发现,平均稳态血药浓度和稳态药-时曲线下面积在测定的剂量水平范围内随着剂量增加而增加,喹硫平和N-脱烃基喹硫平的几何均数终末半衰期分别为7小时和18小时。喹硫平在老年人中的平均清除率比年龄在18到65岁的成年人大约低30%-50%,严重肾损害(肌酐清除率10-30ml/min/1.73m2,n=8)的患者,喹硫平的平均血浆清除率比正常人群(肌酐清除率大于80ml/min/1.73m2,n=8)可下降约25%,但个体肾脏清除率值都在正常人群范围之内。因此在这些患者中不需要进行剂量调整。

贮藏方法

30℃以下密封保存。

有效期

36个月

执行标准

(1)富马酸喹硫平片:国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-453)-2003Z。(2)富马酸喹硫平缓释片:进口药品注册标准JX20080291(50mg);JX20080292(200mg);JX20080293(300mg)。

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