本品活性成份为阿利西尤单抗。阿利西尤单抗是一种全人源单克隆抗体（IgG1同种型），作用靶点为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）。阿利西尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞悬浮培养和重组DNA技术生产的。阿利西尤单抗有两个二硫键连接的人重链，这两个重链分别通过二硫键与人κ轻链共价连接。单个N-糖基化位点位于重链Fc恒定区的CH2结构域内。重链和轻链的可变区结合，形成抗体内的PCSK9结合位点。阿利西尤单抗的分子量约为146kDa。辅料：注射液含组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20和注射用水。

单剂量预充式注射笔，皮下注射液。澄清，无色至淡黄色溶液，pH值为6.0左右。

心血管事件预防：在确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、卒中、需要住院的不稳定性心绞痛的风险。通过与最大耐受剂量的他汀类药物联合用药，伴随或不伴随其他降脂疗法，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常。可作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药，或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。

单剂量预充式注射笔每支为1ml溶液，含75mg或150mg阿利西尤单抗。

开始本品治疗前，应排除高脂血症或混合性血脂异常（例如肾病综合征、甲状腺功能减退症）的继发性病因。本品的常规起始剂量为75mg，皮下注射，每2周一次（Q2W）。若患者需要更大幅度降低LDL-C，可以150mg起始给药，皮下注射，每2周一次。可根据患者特点（例如基线LDL-C水平、治疗目标和对治疗的反应）个体化调整本品的剂量。治疗开始或调量后4-8周可评估血脂水平，并相应调整剂量。如果患者在接受75mg每2周一次治疗后需要进一步降低LDL-C，则可调整至最大剂量，即150mg每2周一次。如果漏给剂量，患者应尽快注射，然后按照原计划重新开始治疗。特殊人群儿童患者尚未确定儿童患者用药的安全性和疗效。老年患者无需调整剂量。轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。无重度肝功能损害患者中的相关数据。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者的可用数据有限。无需根据患者体重调整剂量。采用一次性预充式注射笔，在大腿、腹部或上臂进行皮下注射。建议轮换注射部位。不应在活动性皮肤疾病或损伤（例如晒伤、皮疹、发炎或皮肤感染）部位注射本品。不得在同一注射部位同时注射本品与其他注射用药物。未进行相容性研究，因此勿将本品与其他药品混合。医护专业人员提供适当的皮下注射技术指导后，患者可自行注射或由护理人员注射本品。给药前，应目检是否存在颗粒物或变色情况。如果溶液变色或出现可见颗粒物，不得使用。使用前，应将预充式注射笔（PFP）放至室温。预充式注射笔为一次性。使用后，将预充式注射笔放入防刺穿容器内，并按照当地（国家）法规丢弃。切勿回收容器。将容器置于儿童无法触及之处。患者和护理人员应接受适当的皮下注射技术指导，包括无菌技术以及如何正确使用预充式注射笔。应提醒患者和护理人员在使用本品前仔细阅读患者须知和使用说明书。应告知患者和护理人员不得重复使用预充式注射笔，并就使用后的安全丢弃方式提供指导。

采用以下CIOMS频率分级标准（若适用）：

非常常见≥10%；常见≥1且<10%；偶见≥0.1且<1%；罕见≥0.01且<0.1%；非常罕见≥0.01%；未知（无法根据现有数据估计频率）。

下文描述的安全性数据反映了3340例患者（3451患者一年暴露）的阿利西尤单抗暴露量，多数为心血管高危或极高危患者，患者接受75和/或150mg阿利西尤单抗皮下注射给药，每2周一次（Q2W），治疗持续时间最长为18个月（包括2408例使用阿利西尤单抗至少52周的患者以及639例使用阿利西尤单抗至少76周的患者）。安全性数据是基于9项安慰剂对照研究（4项2期研究和5项3期研究，所有患者均接受他汀类药物背景治疗）和5项依折麦布对照3期研究（3项研究中的患者接受了他汀类药物背景治疗）的汇总结果。

在10项涉及原发性高胆固醇血症和混合性异常血脂患者的3期对照研究中，最常见的不良反应（有≥1%阿利西尤单抗治疗组患者）为局部注射部位各种反应、上呼吸道症状和体征、以及瘙痒。

在接受阿利西尤单抗治疗的患者中，最常见的导致治疗中止的不良反应为局部注射部位反应。

ODYSSEYOUTCOMES（心血管结局研究）中的安全性特征与3期对照研究中描述的总体安全性特征一致。

在3期项目所用的2种剂量（75mgQ2W和150mgQ2W）间未观察到安全性特征差异。

在原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常的3期对照研究中，1158例（34.7%）阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65岁，241例（7.2%）≥75岁。在心血管结局研究中，2505例阿利西尤单抗治疗组患者的年龄≥65岁，493例≥75岁。随着年龄的增长，在安全性和疗效方面未观察到显著差异。

在最近完成的包含阿利西尤单抗实际暴露患者406例亚洲患者（其中中国患者302例）的EAST研究中，阿利西尤单抗耐受良好，安全特征与在此前的3期研究中观察到的一致。未观察到暴露于阿利西尤单抗的患者有新的安全性信号。阿利西尤单抗组在治疗期间发生的不良事件（TEAE）的患者比例略高于依折麦布对照组。值得注意的是，治疗期间发生的严重不良事件和不良事件导致的停药情况，在两个治疗组间是均衡的。

局部注射部位反应：阿利西尤单抗治疗组和对照组分别有6.1%和4.1%的患者报告了局部注射部位反应，包括红斑/发红、瘙痒、肿胀和疼痛/触痛。多数注射部位反应为一过性，且强度为轻度。两组由局部注射部位反应所致的停药率相当（阿利西尤单抗组和对照组分别为0.2%和0.3%）。在心血管结局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组患者发生注射部位反应的频率高于安慰剂治疗组患者（分别为3.8%和2.1%）。

一般过敏反应：阿利西尤单抗组报告一般过敏反应的频率高于对照组，这主要是由瘙痒发生率的差异所致。观察到的瘙痒病例通常为一过性且强度为轻度。此外，对照临床研究中罕见和偶尔报告了严重过敏反应，如超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎。在心血管结局研究（ODYSSEYOUTCOMES）中，阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗患者报告一般过敏反应的频率相似（分别为7.9%和7.8%）。在瘙痒发生率方面未见差异。

低LDL-C值：尽管在阿利西尤单抗研究中未发现极低LDL-C的不良结果，但尚不清楚极低LDL-C水平的长期影响。在已发表的遗传学研究以及降脂疗效的随机对照临床和观察性研究中，新发糖尿病风险的增加与LDL-C水平较低相关。

心血管（CV）事件：在预定的3期研究汇总分析中，阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有110例（3.5%）和53例（3.0%）患者报告了经判定证实的治疗期间出现的CV事件，包括冠心病（CHD）死亡、心肌梗死、缺血性卒中、需要住院的不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭住院和血运重建，风险比（HR）=1.08（95%CI，0.78-1.50）。阿利西尤单抗组和对照（安慰剂或活性对照）组分别有52/3182例（1.6%）和33/1792例（1.8%）患者报告了经判定证实的主要不良心血管事件（MACE）；HR=0.81（95%CI，0.52-1.25）。

在LONGTERM研究的预设最终分析中，阿利西尤单抗组和安慰剂组分别有72/1550例（4.6%）和40/788例（5.1%）患者发生了经判定证实的治疗期间出现的CV事件；两组分别有27/1550例（1.7%）和26/788例（3.3%）患者报告了经判定证实的MACE。事后分析了风险比；所有CV事件和MACE的HR分别为0.91（95%CI，0.62-1.34）和0.52（95%CI，0.31-0.90）。

全因死亡：在3期研究中，阿利西尤单抗组和对照组全因死亡率分别为0.6%（20/3182例患者）和0.9%（17/1792例患者）。多数患者的主要死因为CV事件。

免疫原性/抗药抗体（ADA）：与所有治疗性蛋白一样，阿利西尤单抗可能具有免疫原性。在ODYSSEYOUTCOMES研究中，阿利西尤单抗75mg和/或150mg每2周一次（Q2W）治疗组以及安慰剂治疗组分别有5.5%和1.6%的患者在开始治疗后检出抗药抗体（ADA），其中多数为一过性应答。阿利西尤单抗治疗组和安慰剂治疗组分别有0.7%和0.4%的患者出现持续性ADA应答。在0.5%的阿利西尤单抗治疗组患者和<0.1%的安慰剂治疗组患者中观察到中和抗体（NAb）应答。

抗药抗体应答（包括NAb）的滴度较低，不会对阿利西尤单抗的疗效或安全性产生具有临床意义的影响，但在治疗期间出现ADA的患者中，注射部位反应的发生率高于ADA阴性患者（7.5%比3.6%）。在存在ADA的条件下，尚不清楚继续长期接受阿利西尤单抗治疗的结局。

在汇总10项安慰剂对照和活性对照研究（患者接受阿利西尤单抗75mg和/或150mgQ2W治疗）以及一项单独的临床研究（患者接受阿利西尤单抗75mgQ2W或300mgQ4W，包括剂量调整至150mgQ2W的部分患者）中，检出ADA和NAb的发生率与上述ODYSSEYOUTCOMES研究的结果相似。

免疫原性数据高度依赖于研究方法的灵敏度和特异性以及其他因素。此外，在研究中观察到的抗体阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，将阿利西尤单抗的抗体发生率与其他药品的抗体发生率进行比较可能具有误导性。

上市后经验在本品上市后使用期间曾报告了以下不良反应。不良反应来自自发报告，故频率为“未知”（无法根据现有数据估算）。全身性疾病及给药部位各种反应：流感样疾病；过敏反应。血管性水肿。

已知对本品活性成份或其中的任何辅料成份过敏。 对于与伴随他汀类药物或其他调脂治疗（LMT）相关的禁忌症，请参阅其目前各自现行的处方信息。

在临床研究中报告了一般过敏反应（包括瘙痒症），以及罕见且有时严重的过敏反应（例如，超敏反应、钱币状湿疹、荨麻疹和过敏性血管炎）。在上市后的报告中出现了血管性水肿。如果发生严重过敏反应的体征或症状，则必须停止阿利西尤单抗治疗，并开始适当的对症治疗。对驾驶车辆和操作机器能力的影响本品对驾驶车辆和操作机器能力无影响或影响可忽略。

妊娠妇女：尚无妊娠女性使用本品的数据。阿利西尤单抗是一种重组IgG1抗体，因此预期可透过胎盘屏障。动物研究未显示对维持妊娠或胚胎-胎仔发育有直接或间接有害影响；在大鼠中发现了母体毒性，但在给药剂量超过人用剂量的猴中未观察到，在猴后代中观察到对抗原攻击的较弱再次免疫应答。不建议在妊娠期间使用本品，除非妇女的临床状况需要使用阿利西尤单抗进行治疗。与他汀类药物联合治疗他汀类药物禁用于妊娠妇女。请参见各自的现行处方信息。

哺乳：尚不清楚阿利西尤单抗是否经人乳分泌。人免疫球蛋白G（IgG）经人乳分泌，特别是初乳；不建议哺乳期妇女在此期间使用本品。在哺乳的其余期间，预计暴露量较低。由于阿利西尤单抗对母乳喂养婴儿的影响未知，因此在此期间，应决定停止哺乳还是停用本品。

与他汀类药物联合治疗：他汀类药物禁用于哺乳期妇女。请参见各自的现行处方信息。

生殖功能在动物研究中，对生殖功能的替代标志物无不良影响。尚未表明对人类生殖功能有不良影响。

尚未研究阿利西尤单抗在儿童患者中的药代动力学作用。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和疗效。

基于群体药代动力学分析，年龄与阿利西尤单抗稳态抗暴露量的微小差异相关，但对疗效或安全性没有影响。老年患者无需调整剂量。

阿利西尤单抗对其他药品的影响

由于阿利西尤单抗是一种生物药品，预期对其他药品无药代动力学影响，对细胞色素P450酶也无影响。在阿利西尤单抗与阿托伐他汀或瑞舒伐他汀联合给药的临床研究中，阿利西尤单抗重复给药后未观察到他汀类药物浓度的相关变化，表明细胞色素P450酶（主要是CYP3A4和CYP2C9）和转运蛋白（如P-gp和OATP）不受阿利西尤单抗的影响。

其他药品对阿利西尤单抗的影响

已知他汀类和其他调脂治疗可增加PCSK9蛋白（即阿利西尤单抗的靶点）的产生。这导致靶点介导的清除率增加以及阿利西尤单抗的全身暴露量减少。与阿利西尤单抗单药治疗相比，与他汀类、依折麦布和非诺贝特联合用药时，阿利西尤单抗的暴露量分别降低40%、15%和35%左右。然而，如果阿利西尤单抗以每两周一次给药，那么在给药间隔期间LDL-C降低情况可维持。

在对照临床研究中，与推荐的每2周一次给药方案相比，更频繁的给药方案未出现安全性问题。本品药物过量无特异性治疗。如果发生用药过量，应对患者进行对症治疗，并按需采取支持性措施。

阿利西尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的全人源单克隆IgG1。阿利西尤单抗与PCSK9结合，抑制循环中的PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止PCSK9介导的LDLR降解，使得LDLR可重新循环至肝细胞表面。阿利西尤单抗通过抑制PCSK9与LDLR结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的LDLR的数量增加，从而降低LDL-C水平。

生殖毒性

性成熟猴连续6个月皮下注射阿利西尤单抗5、15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相当于临床剂量（150mg，每两周给药1次）时的103倍时，未见对生育力替代标记物（如发情周期、睾丸体积、射精量、精子活力或每次射精的精子计数）的影响。大鼠或猴的6个月重复给药毒性试验中，系统暴露量分别相当于临床（150mg，每两周给药1次）系统暴露量（基于血清AUC）的11倍和103倍时，生殖系统未见给药相关的解剖学或组织病理学病变。

妊娠大鼠器官形成期（妊娠第6、12天）皮下注射阿利西尤单抗75mg/kg/次，暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）的12倍，未见对胚胎-胎仔发育的影响。

妊娠食蟹猴器官形成期到分娩时皮下注射阿利西尤单抗15、75mg/kg/周，暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）时的13、81倍，4-6月龄的新生猴可见体液免疫受到抑制。未见其它对妊娠母体、胚胎-胎仔或新生猴发育的影响。

阿利西尤单抗可透过胎盘屏障。

致癌性

阿利西尤单抗尚未进行致癌性试验，不认为单抗会影响DNA或染色体，未评估致突变性。证据权重分析显示，阿利西尤单抗的重复给药毒性试验未见肿瘤发生或组织增生等癌前病变相关证据，对免疫细胞的活性和胆汁酸负荷相关终点未见影响。阿利西尤单抗对Pcsk9hum/humLdlr+/-小鼠肝细胞表面CD81水平未见影响，认为不会增加CD81依赖的HCV感染导致肿瘤发生的风险。

其它毒性

成年猴连续13周联用阿利西尤单抗75mg/kg（每周给药1次）和阿托伐他汀40mg/kg（每天给药1次），暴露量（基于血清AUC）相当于人最大推荐剂量（150mg，每两周给药1次）的100倍时，给药的第1-2个月未见阿利西尤单抗对体液免疫的影响。

吸收

皮下（SC）注射50mg至300mg阿利西尤单抗后，血清浓度达峰时间（tmax）中位值为3-7天。

在腹部、上臂或大腿单次皮下注射75mg阿利西尤单抗后，药代动力学特征相似。

通过群体药代动力学分析确定，皮下给药后阿利西尤单抗的绝对生物利用度约为85%。

观察到略高于剂量比例性增加，剂量翻倍（从75mg至150mgQ2W）时，阿利西尤单抗总浓度增加至2.1-2.7倍。

分布

静脉给药后，分布容积约为0.04至0.05L/kg，表明阿利西尤单抗主要分布在循环系统中。

代谢

未进行特异性的代谢研究，因为阿利西尤单抗是一种蛋白质。预期阿利西尤单抗可降解为小肽和单个氨基酸。

消除

观察到阿利西尤单抗的两个消除相。低浓度时，主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合消除；较高浓度时，主要通过非饱和的蛋白水解途径消除。

基于群体药代动力学分析，在接受阿利西尤单抗单药治疗（75mgQ2W或150mgQ2W，皮下给药）的患者中，稳态时阿利西尤单抗的中位表观半衰期为17-20天。当与他汀类药物联合使用时，阿利西尤单抗的中位表观半衰期为12天。

特殊人群

性别

基于群体药代动力学分析，性别对阿利西尤单抗药代动力学没有影响。

老年患者

基于群体药代动力学分析，年龄与稳态下阿利西尤单抗暴露量的微小差异相关，对疗效或安全性没有影响。

体重

在最终群体PK模型中，体重被确定为影响阿利西尤单抗药代动力学的显著协变量。与体重在50kg至100kg之间的患者相比，体重大于100kg的患者接受75和150mgQ2W给药方案后达到稳态时，阿利西尤单抗暴露量（AUC0-14d）分别降低29%和36%。这并不表明LDL-C降低方面表现出具有临床意义的差异。

儿科患者

尚未研究儿科患者中阿利西尤单抗给药的药代动力学影响。

肝功能损害

在1期研究中，75mg剂量单次皮下给药后，轻度和中度肝功能损害受试者的阿利西尤单抗药代动力学特征与肝功能正常受试者相似。未获得重度肝功能损害患者的数据。

肾功能损害

由于尚不清楚单克隆抗体是否可通过肾脏途径消除，因此预期肾功能不会影响阿利西尤单抗的药代动力学。群体药代动力学分析显示，与肾功能正常的患者相比，轻度和中度肾功能损害患者接受75mg和150mgQ2W给药方案后稳态时阿利西尤单抗的暴露量（AUC_0-14d）分别增加22%-35%和49%-50%。体重和年龄，影响阿利西尤单抗暴露的两个协变量，在不同肾功能分类之间的分布情况不同，最有可能解释了观察到的药代动力学差异。重度肾功能损害患者的可用数据有限；与肾功能正常的受试者相比，这些患者中阿利西尤单抗的暴露量约为2倍。

人种

基于群体药代动力学分析，人种对阿利西尤单抗的药代动力学没有影响。75mg至300mg阿利西尤单抗单次皮下给药后，中国和非中国健康受试者之间的暴露量不存在有意义的差异。

PK-PD关系

在降低LDL-C方面，阿利西尤单抗的药效学效应具有间接性，并通过与PCSK9结合介导。观察到游离PCSK9和LDL-C的浓度依赖性降低，直至达到靶点饱和。PCSK9结合饱和后，阿利西尤单抗浓度的进一步升高不会导致LDL-C进一步降低，但是观察到LDL-C降低效应的持续时间延长。

贮藏于2℃-8℃冰箱中。请勿冷冻。置于外包装盒中，避光保存。防止极热环境。如果需要，例如在旅行时，本品可在室温下25°C贮藏最多30天。避光。不要超过25°C。从冰箱中取出后，必须在30天内使用本品或丢弃。

进口药品注册标准：JS20180034。

注册证号S20190042。